Οι ψυχικές παθήσεις αποτελούν ένα σύνολο διαφορετικών διαταραχών με ποικίλα συμπτώματα και κλινικές εικόνες. Σε αυτές περιλαμβάνονται η κατάθλιψη, η διπολική διαταραχή, η σχιζοφρένεια και άλλες μορφές ψυχώσεων. Εάν οι ψυχικές παθήσεις δεν διαγνωστούν και αντιμετωπιστούν εγκαίρως και αποτελεσματικά έχουν σημαντικές κοινωνικοοικονομικές επιπτώσεις. Χαρακτηριστικά, η δυσμενέστερη έκβαση της κατάθλιψης αλλά και άλλων ψυχικών διαταραχών, όπως η σχιζοφρένεια είναι η αυτοκτονία. Στην Ελλάδα, σύμφωνα με τα στοιχεία της Ελληνικής Στατιστικής Αρχής (ΕΛΣΤΑΤ) για το έτος 2014 ποσοστό 4.7% του πληθυσμού νοσούσε από κατάθλιψη, ενώ συγκριτικά με το έτος 2012 παρατηρήθηκε αύξηση κατά 80.8% στη συχνότητα της νόσου. Παράλληλα, σημαντική αύξηση παρατηρήθηκε και στον αριθμό των αυτοκτονιών, ειδικά της περίοδο της οικονομικής κρίσης (αύξηση κατά 11.7% από το 2011 έως το 2013). Υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπευτικές μέθοδοι, τόσο φαρμακευτικές όσο και ψυχοθεραπευτικές, για την αντιμετώπιση των ψυχικών διαταραχών. Ωστόσο, σημαντικό ποσοστό των ασθενών με ψυχικές διαταραχές δεν ανταποκρίνονται θετικά στη φαρμακοθεραπεία, καθώς παρατηρείται σημαντική ποικιλομορφία τόσο στο εύρος των αποτελεσματικών δόσεων ανάμεσα στους ασθενείς όσο και στο θεραπευτικό αποτέλεσμα της εκάστοτε φαρμακοθεραπείας. Η συμβολή γενετικών παραγόντων είναι ιδιαίτερα σημαντική τόσο στην ποικιλόμορφη ανταπόκριση στη φαρμακευτική αγωγή όσο και στην αιτιότητα της εμφάνισης ψυχικών παθήσεων. Η Μονάδα Ιατρικής Ακριβείας, σε αλληλεπίδραση με τις υπόλοιπες μονάδες του Κέντρου Αριστείας IMPReS, θα συμβάλλει ενδεικτικά:

1. στην ταυτόχρονη γονοτύπηση πολυμορφισμών στα γονίδια που κωδικοποιούν τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP450), τα οποία διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των ψυχιατρικών φαρμάκων και στην ανάλυση των γονιδίων των μορίων στόχων των ψυχιατρικών φαρμάκων, τα οποία συμμετέχουν στους μηχανισμούς δράσης των ψυχιατρικών φαρμάκων δίνοντας το πλήρες φαρμακογονιδιωματικό προφίλ κάθε ασθενούς
2. στην ταυτόχρονη γονοτύπηση πολυμορφισμών γονιδίων συστημάτων που εμπλέκονται στη νευρομετάδοση και σχετίζονται με την εμφάνιση ψυχιατρικών παθήσεων και τη βαρύτητα των συμπτωμάτων
3. στον προσδιορισμό του προφίλ του επιγονιδιώματος των ψυχιατρικών ασθενών και τη συσχέτισή του με την ανταπόκριση στη φαρμακοθεραπεία και την αιτιότητα των παθήσεων
4. στον προσδιορισμό των μεταβολιτών που σχετίζονται με την ένταση των συμπτωμάτων και είναι ενδεικτικοί της ανταπόκρισης στη φαρμακοθεραπεία
5. στον καθορισμό των θεραπευτικών επιπέδων των αντικαταθλιπτικών και αντιψυχωσικών φαρμάκων που χορηγούνται και για τα οποία δεν υπάρχει η δυνατότητα μέτρησης.

Για τη γονιδιωματική και φαρμακογονιδιωματική μελέτη των ψυχιατρικών ασθενών υπάρχει ήδη καθιερωμένη συνεργασία με την πανεπιστημιακή ψυχιατρική κλινική του ΠΓΝΑ που θα αναβαθμιστεί σημαντικά με τη δημιουργία της νέας υποδομής.

Η κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) είναι η πιο συχνή αρρυθμία στην κλινική πράξη και ένας από τους κύριους επιβαρυντικούς παράγοντες εγκεφαλικού επεισοδίου και θνησιμότητας που απορρέει από αυτό. Η συχνότητα της ΚΜ αυξάνει τις τελευταίες δεκαετίες. Στην Ελλάδα εκτιμάται ότι περισσότεροι από 150.000 ασθενείς έχουν ΚΜ, αριθμός που αντιστοιχεί σε ποσοστό 3% του ενήλικου πληθυσμού. Για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και της πνευμονικής εμβολής σε ασθενείς με ΚΜ είναι απαραίτητη η μακροχρόνια καθημερινή χορήγηση από του στόματος αντιπηκτικών φαρμάκων (Oral anticoagulants, OACs). Για πολλά χρόνια, στα OACs περιλαμβάνονταν μόνο τα κουμαρινικά αντιπηκτικά (coumarinic oral anticoagulants, COAs) ουαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη (ACE) και φαινπροκουμόνη, τα οποία είναι σε θεραπευτική χρήση από την δεκαετία του 50. Την τελευταία δεκαετία, η θεραπευτική φαρέτρα των OACs έχει εμπλουτιστεί με μια σειρά από νέα φάρμακα, τους άμεσους αντιπηκτικούς παράγοντες (Direct oral anticoagulants, DOACs). Στα εγκεκριμένα σε ΗΠΑ, Ευρώπη και Ελλάδα DOACs περιλαμβάνονται ο άμεσος αναστολέας της θρομβίνης νταμπιγκατράνη (PRADAXA) και οι αναστολείς του παράγοντα Xa ριβαροξαμπάνη (XARELTO) και απιξαμπάνη (ELIQUIS). Η χορήγηση των DOACs έχει κερδίσει έδαφος στη θεραπεία της ΚΜ με συνεχή αυξητική τάση χορήγησης έναντι των κουμαρινικών αντιπηκτικών. Χαρακτηριστικό είναι ότι η απιξαμπάνη και ριβαροξαμπάνη συγκαταλέγονται ανάμεσα στα 10 φάρμακα με τις μεγαλύτερες πωλήσεις παγκοσμίως για το 2018 ενώ παρουσιάζουν και σημαντική αύξηση των πωλήσεων συγκριτικά με το 2017. Η απιξαμπάνη είναι το 2ο φάρμακο σε πωλήσεις (33,5% αύξηση πωλήσεων) και η ριβαροξαμπάνη 10η (5,8% αύξηση). Οι δύο αυτοί DOACs ξεπερνούν μαζί τα 16 δισεκατομμύρια δολάρια σε πωλήσεις. Για τα COAs, συμπεριλαμβανομένης της ACE που κατά κύριο λόγο χορηγείται στην Ελλάδα, είναι ευρέως γνωστό ότι υπάρχει μεγάλη ποικιλομορφία στην ανταπόκριση και την απαιτούμενη δόση φαρμάκου ανάμεσα στους ασθενείς και ότι αυτή η ποικιλομορφία επηρεάζεται σημαντικά από τη γενετική σύσταση των ατόμων. Αντίθετα, η φαρμακογονιδιωματική των DOACs έχει μελετηθεί ελάχιστα. Παράλληλα, για αυτή την κατηγορία φαρμάκων δεν υπάρχει κανένας δείκτης μέτρησης της αντιπηκτικής τους δράσης, ενώ είναι επιτακτική ανάγκη ο καθορισμός των θεραπευτικών επιπέδων των φαρμάκων ώστε να περιοριστεί η συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων.

Η Μονάδα Ιατρικής Ακριβείας θα συμβάλλει σε αλληλεπίδραση με τις υπόλοιπες μονάδες του Κέντρου Αριστείας IMPReS ενδεικτικά σε:

1. στην ανάδειξη εύκολα μετρήσιμων στο περιφερικό αίμα επιγενετικών δεικτών παρακολούθησης (βιομόρια) της ανταπόκρισης στην αντιπηκτική φαρμακοθεραπεία με DOACs και COAs
2. στην ανάπτυξη νέων καινοτόμων προϊόντων σχετικών με την ανταπόκριση στη φαρμακοθεραπεία με νεότερα αντιπηκτικά
3. στην ανάπτυξη ενός καινοτόμου αλγόριθμου επιλογής της αντιπηκτικής αγωγής σύμφωνα με κλινικά, επιγενετικά και φαρμακογονιδιωματικά χαρακτηριστικά
4. στη δημιουργία σύγχρονης γνώσης γύρω από τα κομβικά γονίδια που σχετίζονται με την ανταπόκριση στη φαρμακοθεραπεία
5. στην ανάδειξη των δικτύων αλληλεπίδρασης γονιδίων, γονιδίων/περιβάλλοντος ως εργαλείο διαχείρισης σύνθετων βιολογικών πληροφοριών
6. στην ταυτοποίηση των μοριακών μηχανισμών που διέπουν την αντιπηκτικότητα με DOACs και η ταυτοποίηση πιθανών διαφορών ανάμεσα στα τρία διαφορετικά φάρμακα της κατηγορίας.

Η κολπική μαρμαρυγή (KM) είναι η πιο συχνή αρρυθμία στην κλινική πράξη και ένας από τους κύριους επιβαρυντικούς παράγοντες εγκεφαλικού επεισοδίου και θνησιμότητας που απορρέει από αυτό. Το γονιδίωμα και η ταυτοποίηση μεταλλάξεων ή γονιδιακών πολυμορφισμών μπορεί να εξηγήσει έναν μικρό βαθμό κληρονομικότητας στην ΚΜ, δεν μπορεί όμως να παρέχει πληροφορίες για τη δυναμική της γονιδιακής έκφρασης στον καρδιακό ιστό και τις αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων κατά την εδραίωση της ΚΜ στην καρδιά. Για την ιστοειδική μοριακή μελέτη της ΚΜ χρειάζεται η ανάλυση των ρυθμιστών της γονιδιακής έκφρασης σε διαφορετικά επίπεδα: Επιγονιδιωματικά, Μεταγραφωμικά και Μετα-μεταγραφωμικά. Η Μονάδα Ιατρικής Ακριβείας θα συμβάλλει σε αλληλεπίδραση με τις υπόλοιπες μονάδες του Κέντρου Αριστείας IMPReS στην ιστοειδική μοριακή ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης στην ΚΜ και τη σύγκριση των υπογραφών έκφρασης με αυτές που αποτυπώνονται στο περιφερικό αίμα μελετώντας επιγονιδιωματικούς (μεθυλίωση DNA), μεταγραφωμικούς και μετα-μεταγραφωμικούς παράγοντες.  Ειδικότεροι στόχοι είναι:

1. Να μελετηθεί ιστοειδικά στον καρδιακό κόλπο η γονιδιακή έκφραση και να συγκριθεί ανάμεσα σε ασθενείς με ΚΜ συγκριτικά με άτομα που βρίσκονται σε φυσιολογικό καρδιακό ρυθμό, καθώς και ανάμεσα σε ασθενείς με διαφορετικό τύπο ΚΜ
2. Να συγκριθεί η υπογραφή της γονιδιακής έκφρασης του καρδιακού ιστού με την υπογραφή που αποτυπώνεται στο περιφερικό αίμα των ίδιων συμμετεχόντων ώστε να βρεθούν δείκτες του περιφερικού αίματος που θα χρησιμοποιηθούν ως προδιαθεσικοί και/ή διαγνωστικοί δείκτες
3. Να δημιουργηθούν ρυθμιστικά δίκτυα «γονίδια-mRNA» και «miRNA-mRNA-γονίδια» που σχετίζονται με την εμφάνιση ΚΜ.

Απώτερος στόχος είναι να ταυτοποιηθούν οι μοριακοί μηχανισμοί και τα σηματοδοτικά μονοπάτια που διέπουν την ΚΜ και να γίνει επαναστόχευση φαρμάκων σε αυτά με σκοπό την αλλαγή της μοριακής υπογραφής της ΚΜ.

Για την ιστοειδική μελέτη υπάρχει ήδη καθιερωμένη συνεργασία με τη Χειρουργική Κλινική Καρδιάς Θώρακος του ΠΓΝΑ.

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε διαδερμική εμφύτευση βιολογικής αορτικής βαλβίδας (TAVI) αντιμετωπίζουν κινδύνους που σχετίζονται με τη θρόμβωση της εμφυτευθείσας βαλβίδας η οποία είναι δυνατόν να προκαλέσει ισχαιμικά συμβάματα όπως είναι το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) και το οξύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ). Μέχρι στιγμής δεν υπάρχει απόλυτη συμφωνία όσον αφορά τη βέλτιστη αντι-θρομβωτική αγωγή μετά τη διαδερμική εμφύτευση βιολογικής βαλβίδας ενώ έχουν προταθεί διαφορετικοί ποιοτικοί και χρονικοί συνδυασμοί αντι-αιμοπεταλιακής και αντι-πηκτικής αγωγής. Η μελέτη των miRNAs συγκεντρώνει έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον καθώς είναι εύκολα προσβάσιμοι κυκλοφορούντες βιοδείκτες που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την ταυτοποίηση των ατόμων που έχουν αυξημένη προδιάθεση για θρόμβωση ή αιμορραγία. Η Μονάδα Ιατρικής Ακριβείας, σε συνεργασία με την Καρδιολογική Κλινική του ΠΓΝΑ θα διενερεγεί φαρμακοεπιγονιδιωματικές αναλύσεις με στόχο τη διερεύνηση α) της διακριτικής ικανότητας δεικτών επιγονιδιωματικής ανάλυσης όσον αφορά την ανίχνευση ασθενών υψηλού θρομβωτικού κινδύνου που υποβάλλονται σε TAVI και β) αν αυτοί οι ασθενείς -που επιλέγονται με τη χρήση των δεικτών επιγονιδωματικής ανάλυσης – θα ωφεληθούν περισσότερο με τη χρήση διπλής αντιθρομβωτικής αγωγής (DOAC + ASA) συγκριτικά με τη χρήση μονής αντι-αιμοπεταλιακής αγωγής.

Κατά τη χορήγηση αναλγητικής θεραπείας παρατηρείται σημαντική ποικιλομορφία στην ανταπόκριση ανάμεσα στους ασθενείς. Η φαρμακογονιδιωματική εφαρμόζεται στην επιλογή της αγωγής και τον καθορισμό της δοσολογίας των αναλγητικών φαρμάκων. Ειδικότερα, για τα οπιοειδή αναλγητικά κωδεΐνη και τραμαδόλη, καθώς και για φάρμακα της κατηγορίας των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών, υπάρχουν φαρμακογονιδιωματικές υποδείξεις στα φύλλα οδηγιών των φαρμάκων και προτεινόμενες δοσολογικές οδηγίες που στηρίζονται στο γενετικό προφίλ κάθε ασθενούς από τις συμπράξεις Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) και Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG). Στο Κέντρο Αριστείας Φαρμακολογικών Μελετών και Ιατρικής Ακριβείας IMPReS πραγματοποιούμε φαρμακογονιδιωματικές αναλύσεις με στόχο την εξατομίκευση της αναλγητικής αγωγής.

Το εργαστήριό μας , με την πολυετή εμπειρία στη φαρμακογονιδιωματική του ανθρώπου, εισήγαγε, πλέον,  τον τομέα και στους σκύλους. Έχουν αναπτυχθεί και συνεχώς αναπτύσσονται μέθοδοι προσδιορισμού πολυμορφισμών σε διάφορα φαρμακογονίδια και σχεδιάζονται κλινικές μελέτες  για την αποσαφήνιση της ιδανικής δοσολογίας χημειοθεραπευτικών παραγόντων(αντικαρκινικά φάρμακα), αντιπαρασιτικών και αναισθητικών φαρμάκων στους σκύλους. Το εργαστήριο αυτή τη στιγμή συνδυάζει μεθόδους μοριακής γενετικής και βιοαναλυτικής χημείας υψηλής ακρίβειας ώστε να μεταφράσει εργαστηριακά τα αποτελέσματα της  κλινικής ογκολογίας και αναισθησιολογίας για τη μελέτη της εξατομικευμένης χημειοθεραπείας σε ογκολογικούς ασθενείς σκύλους αλλά και την όσο το δυνατόν ασφαλέστερη αντιπαρασιτική αγωγή και αναισθησία με βάση τη φυλή και το νοσολογικό προφίλ. Μαζί με τις δυνατότητες γονοτύπησης παρέχουμε και συμβουλευτική ανάλογα με τα αποτελέσματα των γενετικών ελέγχων, υλοποιώντας την ανάγκη εξατομικευμένης θεραπείας.